Giống như nhiều vị đế vương khác, trong thời kỳ cai trị của mình Mehmed II luôn luôn phải đối phó với những cuộc đấu tranh quyền lực trong triều đình. Đặc biệt nghiêm trọng, năm 1472 các đại thần phản loạn từng tổ chức âm mưu phế bỏ Mehmed để lập Cem, một đứa con nhỏ của ông lên ngôi, nhưng may mắn thay âm mưu bị phát hiện và những người dính líu đều bị trừng phạt. Vì vậy, từ một vị vua cởi mở, ưa kết giao, Mehmed II về cuối đời trở nên hết sức đa nghi. Ông đã sắp xếp rất nhiều biện pháp nhằm bảo vệ sự an toàn của bản thân. Ví dụ ông không cho bất kỳ ai mang vũ khí khi vào cung, kể cả những cận vệ của ông cũng phải vào tay không. Khi ăn ông không bao giờ ngồi chung bàn với người khác, và món ăn nào ông cũng bắt thuộc hạ nếm thử, khi biết không có độc ông mới ăn. Ông cũng xây dựng rất nhiều cụm bố phòng quanh cung điện. Để đề phòng bị giết hại khi tắm, ông đã đặt nhiều thiết bị phòng vệ chung quanh nhà tắm, và các cửa vào nhà tắm chỉ có thể từ trong mở ra, người ngoài không vào được. Cánh cửa cuối cùng còn lắp đặt máy bắn tên tự động.[4]

Theo "Thập đại tùng thư", đề phòng kỹ như vậy Mehmed vẫn chết do bị ám sát. Cụ thể, Mehmed II bị sát hại tại Hunkârçayiri gần Gebze, Constantinopolis ngày 3 tháng 5 năm 1481 lúc mới 52 tuổi,[10] được tin là do bị các thái y gốc Do Thái đầu độc, còn kẻ chủ mưu là thái tử Bayezid,[10] do Bayezid quá nông nóng kế thừa vương vị[4]. Tình cảnh chết của ông rất thê thảm, cả mũi và miệng đều trào máu. Tương truyền trong thời gian này ông đang điều động binh mã đến miền Bắc Tiểu Á để chuẩn bị một cuộc viễn chinh, nhưng cái chết bất ngờ của ông đã khiến nó cùng với Mehmed vĩnh viễn nằm sâu dưới ba tấc đất.[4]